ποιότητας Ενεργό φαρμακευτικό συστατικό API & Φαρμακευτικά ενδιάμεσα κατασκευαστής

Το χενοδεοξυχολικό οξύ απομονώθηκε το 1924 από χολή χήνας από τον Αδόλφο Γουίνταους και από ανθρώπινη χολή από τον Χάινριχ Βίλαντ.Η πλήρης δομική του διαμόρφωση διευκρινίστηκε από τον Hans Lettre στο Πανεπιστήμιο του Γκότινγκεν..   Το 1968, ο Γουίλιαμ Άντμιραντ και ο Ντόναλντ Σμόλ από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Βοστώνης, διαπίστωσαν ότι σε ασθενείς με χοληδόχους, η χολή τους ήταν κορεσμένη με χοληστερόλη.Μερικές φορές εμφανίζουν μικροκρυστάλλους., ενώ αυτό δεν συνέβαινε σε φυσιολογικούς ανθρώπους.Στη συνέχεια διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα χολικού οξέος και ξενοδεοξυχολικού οξέος στο χολή ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς με χοληστερόλη και χοληστερόλη από ό, τι σε φυσιολογικούς ανθρώπους.Η Λέσλι Θιστλ και ο Τζον Σόενφιλντ από την Κλινική Μάιο στο Ρότσεστερ της Μινεσότα,στη συνέχεια χορηγήθηκαν μεμονωμένα χολημικά άλατα από το στόμα για τέσσερις μήνες και διαπίστωσαν ότι το χενοντεοξυχολικό οξύ μείωσε την ποσότητα χοληστερόλης στη χολήΑυτό οδήγησε σε μια εθνική συνεργατική μελέτη στις Ηνωμένες Πολιτείες, η οποία επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα του κενοδεοξυχολικού οξέος για την εξάλειψη των χολόλιθων σε επιλεγμένους ασθενείς.Οι πρόσφατες εξελίξεις, όπως η λαπαροσκοπική χοληκυστεκτομή και οι ενδοσκοπικές χολητικές τεχνικές, έχουν περιορίσει τον ρόλο του χενοδεοξυχολικού οξέος και του ουρσοδεοξυχολικού οξέος στη θεραπεία της χοληλιθίτιδας..     Το χενονδεοξυχολικό οξύ είναι ένα χολησικό οξύ που συντίθεται στο συκώτι από τη χοληστερόλη.το αινοδεοξυχολικό οξύ χρησιμοποιήθηκε σε μελέτη για την αξιολόγηση των επιπτώσεών του ως μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης για την εγκεφαλική κροταφική ξανθομάτωση (CTX)Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε μια μελέτη για να ερευνήσει τις επιπτώσεις του στην απορρόφηση των χοληκυτταρικών οξέων από το λεπτό έντερο σε ασθενείς με ιλεοστομία.Το χενονδεοξυχολικό οξύ είναι το πρώτο φάρμακο που εισάγεται στην αγορά των ΗΠΑ για τη θεραπεία των ραδιενεργών χοληδόχρων.Μεγάλης κλίμακας κλινικές δοκιμές έχουν αποδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αυτού του παράγοντα.     Το χενονδεοξυχολικό οξύ μειώνει τη χοληστερόλη σε σχέση με τα χοληστερόλια και τα φωσφολιπίδια, μειώνοντας έτσι την κορεσμό και επομένως τη λιθογονικότητα της χολής.Τα ποσοστά επιτυχίας στην διάλυση των χοληκάκων είναι μεταξύ 50- 70% εντός 4-24 μηνών θεραπείας.Μπορεί να απαιτηθεί συνέχιση του φαρμάκου μετά τη διάλυση των λίθων για την πρόληψη της επανεμφάνισης.Το χενοδεοξυχολικό οξύ είναι το 7α-ισόμετρο του ουρσοδεοξυχολικού οξέος που εισήχθη στην ευρωπαϊκή αγορά το 1978..     Το χενοντεοξυχολικό οξύ είναι ένα χοληκό οξύ που προκαλεί αποπτώση μέσω των οδών σηματοδότησης της πρωτεΐνης κινάσης C. Είναι ένα σημαντικό χοληκό οξύ σε πολλά σπονδυλωτά,που εμφανίζεται ως συνδυασμός N-γλυκίνης και/ή N-ταυρίνηςΜε άλλα χολικά οξέα, σχηματίζει μεικτά μυκήλια με λεκιθίνη στη χολή, τα οποία διαλύουν την χοληστερόλη και έτσι διευκολύνουν την απέκκρισή της.Τα χολικά οξέα είναι απαραίτητα για τη διάλυση και τη μεταφορά των λιπιδίων της διατροφής, είναι τα κύρια προϊόντα του καταβολισμού της χοληστερόλης και είναι φυσιολογικοί συνδεδεμένοι για τον υποδοχέα farnesoid X (FXR), έναν πυρηνικό υποδοχέα που ρυθμίζει τα γονίδια που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των λιπιδίων.Είναι επίσης εγγενώς κυτταροτοξικές.Οι οδοι σηματοδότησης που ελέγχονται από τα χοληκύτταρα είναι πολλά υποσχόμενοι νέοι στόχοι για τη θεραπεία μεταβολικών παθήσεων όπως η παχυσαρκία,διαβήτη τύπου ΙΙ, υπερλιπιδαιμία και αθηροσκλήρωση.     Το χενοντεοξυχολικό οξύ χρησιμοποιείται ευρέως σε θεραπευτικές εφαρμογές.Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της δυσκοιλιότητας και της εγκεφαλικής ξανθομάτωσης.Λειτουργεί ως υποδοχέας ουρίας στην υπεραμοριακή χημεία, η οποία μπορεί να περιέχει anions.Είναι πρόσθετη χρώση που χρησιμοποιείται συνήθως με ρουθένιο ή οργανικούς φωτοευαισθητοποιητές στην παρασκευή διαχρωτικών διαλύσεων για ηλιακά κύτταρα.   Το κενοντεοξυχολικό οξύ είναι ένα πρόσθετο χρωστικής που χρησιμοποιείται συνήθως με ρουθενίο ή οργανικούς φωτοευαισθητοποιητές στην παρασκευή διαλύσεων χρωστικής για ηλιακά κύτταρα βαφής.Αυτό το συν-απορροφητικό θα αποτρέψει τη συσσώρευση βαφής στην επιφάνεια του ημιαγωγού, μειώνοντας τις απώλειες στη λειτουργία της ηλιακής κυψέλης.   Το κενοδεοξυχολικό οξύ είναι ένα λευκό στερεό που προστίθεται με τη σκόνη βαφής στο διαλύτη κατά την παρασκευή διαχρωτικών διαλύσεων.   Το χενονδεοξυχολικό οξύ χρησιμοποιήθηκε σε μελέτη για την αξιολόγηση των επιδράσεών του ως μακροχρόνια θεραπεία αντικατάστασης για την εγκεφαλική κροταφική ξανθομάτωση (CTX).   Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε μελέτη για να διερευνήσει τις επιδράσεις του στην απορρόφηση των χοληκυτταρικών οξέων από το λεπτό έντερο σε ασθενείς με ιλεοστομία. Το χενοντεοξυχολικό οξύ (CDCA) είναι ένα υδροφοβικό πρωτογενές χολησικό οξύ που ενεργοποιεί πυρηνικούς υποδοχείς που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της χοληστερόλης. Οι συγκεντρώσεις EC50 για την ενεργοποίηση του FXR κυμαίνονται από 13 έως 34 μM.Σε κυψέλες, το CDCA συνδέεται επίσης με τις πρωτεΐνες δέσμευσης χολικού οξέος (BABP) με αναφερόμενη στεχειομετρία 1:2Η τοξικότητα του CDCA συνδέεται με αυξημένα επίπεδα κυτταρικής γλουταθειόνης και αυξημένο οξειδωτικό στρες.  

Τα φάρμακα που προωθούν τη χολή μπορούν γενικά να χωριστούν σε δύο τύπους: παράγοντες που προωθούν τη χολή και παράγοντες που προωθούν τη χολή με υγρή ενίσχυση.ενώ το τελευταίο αναφέρεται σε φάρμακα που αυξάνουν μόνο τον όγκο της χολής αλλά δεν αυξάνουν τα συστατικά της χολήςΤα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα χοληστατικά φάρμακα είναι κυρίως τα χολικά οξέα. Υπάρχουν και το νάτριο χολικό οξύ, το αφυδροχολικό οξύ, το χενοδεοξυχολικό οξύ και το ουρσοδεοξυχολικό οξύ.   Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ είναι ένα χημικό παρασκεύασμα που διαχωρίζει τα φυσικά χολησίδια από τη χολή αρκούδας.και η λιθολιτική του δράση και η θεραπευτική του δράση είναι παρόμοιες με αυτές του ξενοδεοξυχολικού οξέοςΣυνδυάζεται με την ταυρίνη στο σώμα και υπάρχει στη χολή ως υδροφιλικό χολικό οξύ, που χρησιμεύει ως διαλύτης λίθων χοληστερόλης.Μπορεί να μειώσει την έκκριση χοληστερόλης από το ήπαρ, μειώνει την κορεσμό της χοληστερόλης στη χολή, προάγει την έκκριση των χολικών οξέων, αυξάνει τη διαλυτότητα της χοληστερόλης στη χολή, διαλύει τις πέτρες χοληστερόλης ή εμποδίζει τον σχηματισμό των πέτρων.Μπορεί να αυξήσει την έκκριση χολής.Το προϊόν αυτό δεν μπορεί να διαλύσει άλλους τύπους χολόλιθων.Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ είναι κατάλληλο για τη θεραπεία των λίθων χοληστερόλης, υπερλιπιδαιμία, διαταραχές έκκρισης χολής, πρωτογενής κίρρωση χολής, χρόνια ηπατίτιδα, γαστρίτιδα χολής, και πρόληψη οξείας απόρριψης και αντιδράσεων μετά από μεταμόσχευση ήπατος.Η πέτρα διαλύεται από το προϊόν αυτό είναι ελαφρώς ασθενέστερη από αυτή του ξενοδεοξυχολικού οξέος..     Μέθοδος παραγωγής Μέθοδος 1: Χρησιμοποιήστε ως πρώτες ύλες το ξενοδεοξυχολικό οξύ Προετοιμασία μεθυλοεστέρα 3α, 7α-διακετυλικού χολικού οξέος. Πάρτε 36 ml άνυδρης μεθανόλης, και περάστε μέσα από 1g αποξηραμένου αερίου χλωριούχου υδρογόνου, προσθέστε 12g χολικού οξέος, ανακατέψτε, ζεσταίνετε και επαναφέρετε για 20-30 λεπτά.Μετά από στάση αρκετών ωρών σε θερμοκρασία δωματίου όταν διαχωρίζονται οι κρύσταλλοιΠάρτε 2g μεθυλοχολάτη, προσθέστε 9,6 ml βενζόλης, 2,4 ml πυριδίνης, 2,4 ml ακινηστικού ανυδριδίου, ανακινήστε για 10-15 λεπτά.στάση 20 ωρών σε θερμοκρασία δωματίου, στη συνέχεια, χύνετε το μείγμα αντίδρασης σε 100 ml νερού, αφαιρέστε το στρώμα του βενζολίου, πλύνετε επανειλημμένα με αποσταγμένο νερό πριν ανακυκλώσετε τους διαλύτες.και επανακρυσταλλώνονται με υδατικό διάλυμα μεθανόλης για να λαμβάνονται 3α, 7α-διαακετυλομεθυλοεστέρας χολικού οξέος. Μεθυλικό οξύ χολής → → 3α, 7α-διακετυλικό μεθυλικό εστέρα χολέτου Προετοιμασία του χενοδεοξυχολικού οξέος: Πάρτε το μεθυλεστέρα του 1,5 g διακετυλικού χολικού οξέος, προσθέστε 24 ml οξικού οξέος, προσθέστε διάλυμα χρωμιούχου καλίου (Πάρτε 0, 76 g χρωμιούχου καλίου για να το διαλύσετε σε 1.8 ml λαμβάνεται σε νερό), θερμαίνεται στους 40 °C, πραγματοποιείται η αντίδραση για 8 ώρες, προστίθενται 120 ml νερού, κουνιούνται για λίγο, τοποθετούνται για 12 ώρες, φιλτράρονται, πλένονται με αποσταγμένο νερό μέχρι την εξουδετέρωση, στεγνώνουν για να δοθεί 3α,7α-διακετοξυ-12-κετομεθυλοεστέρας χολικού οξέοςΠαίρνουμε 12-15 g 12-κετόνης, προσθέτουμε 150 ml 2-γλυκολαιθέρα, 15 ml 80% διάλυμα υδραζίνης υδρατρίου και 15 g υδροξειδίου του καλίου.θερμοκρασία 195-200 °C, υποχωρεί για 2,5 ώρες, θερμαίνεται στους 217 °C για κάποιο χρονικό διάστημα της αντίδρασης, ψύχεται στους 190 °C, προστίθενται 0,7 ml διαλύματος υδραζίνης υδρατρίου, θερμαίνονται από 215 °C στους 220 °C εντός 3 ωρών, ψύχεται, προστίθενται 600 ml αποσταγμένου νερού,προσαρμόζεται στο pH 3 με 10% θειικό οξύ, διαχωρίστε τους κρυστάλλους, φιλτράρετε, πλύνετε με νερό μέχρι την ουδετερότητα. Προσθέστε αιθυλοακετάτη, πετάξτε το υδατικό στρώμα, χρησιμοποιήστε νερό για να πλύνετε το οργανικό στρώμα πλύθηκε για 1-2 φορές,απόσταξη υπό κενό και παραγωγή 3α, 7α-διυδροξυχολανικό οξύ, δηλαδή χενονδεοξυχολικό οξύ. 3α, 7α-διαακετυλομεθυλοχολάτη → 3α, 7α-διαακετοξυ-12-κετο ουρσοδεοξυχολικό οξύ μεθυλοεστέρα → 3α, 7α-διϋδροξυ ουρσοδεοξυχολικό οξύ (κενοδεοξυχολικό οξύ) Προετοιμασία εξευγενισμένου ουρσοδεοξυχολικού οξέος. Λαμβάνοντας 2 g ξενοδεοξυχολικού οξέος, προσθέστε 100 ml οξικού οξέος και 20 g οξικού οξέος καλίου, κουνήστε μέχρι να διαλυθεί. Προσθέστε χρωμικό καλίου 1.5g (διαλυμένο σε 10 ml νερού), σε θερμοκρασία δωματίου για μια νύχτα, προσθέστε 200 ml νερού, διαχωρίστε τους κρυστάλλους, φιλτράρετε, πλύνετε και στεγνώστε για να λάβετε 3α- υδροξυ-7- κετο- ουρσοδεοξυχολικό οξύ.προστίθενται 100 ml n-βουτανόλης, θερμάνουμε σε περίπου 115 °C, προσθέτουμε σταδιακά 8 g μεταλλικού νατρίου και μετά βγαίνει σταδιακά λευκή αλοιφή, συνεχίζουμε την αντίδραση για 30 λεπτά, προσθέτουμε 120 ml νερού, αναμιγνύουμε και θερμαίνουμε για να διαλυθεί διαφανώς.Ατμιστεί το οργανικό στρώμα υπό μειωμένη πίεσηΔιορθώστε το pH του φιλτρατού σε pH 3 με 10% θειικό οξύ το οποίο θα παράγει λευκό ρεύμα, φιλτράρετε, πλύνετε μέχρι την ουδετερότητα με νερό, στεγνώστε το.,Πλύνεται με αιθυλοακετάτη, κρυσταλλίζεται με αραιωμένη αιθανόλη και λαμβάνεται 3α, 7β-διυδροξυχολανικό οξύ, που είναι εξευγενισμένο ουρσοδεοξυχολικό οξύ. Χενονδεοξυχολικό οξύ [χρωματοποιημένο κάλιο] → 3α-υδροξυ-7-κετοξύ [μεταλλικό νάτριο, 115 °C] → 3α, 7β-κετοουρσοδεοξυχολικό οξύ μεθυλεστέρας (ουρσοδεοξυχολικό οξύ) Μέθοδος 2: Χρησιμοποιήστε χολή ή χολικά άλατα χοίρων ως πρώτη ύλη. Χρησιμοποιήστε χρωματογραφία λεπτών στρωμάτων για την απομόνωση του ουρσοδεοξυχολικού οξέος από χολή ή χολικό αλάτι χοίρων.Το γαϊδουρικό χολό αλάτι περιέχει ελεύθερο και δεμένο είδος UDCA με περιεκτικότητα περίπου στο 30%Η χολή του χοίρου περιέχει συνδεδεμένο UDCA με περιεκτικότητα περίπου στο 0,6%.